Centro Cardiovascolare
Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Trieste - (ASUI)
Ed ora sono quattro
L’edoxaban è il quarto degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) ed il terzo inibitore del fattore X attivato prescrivibile e rimborsabile da novembre 2016, compilando il piano terapeutico AIFA presente sul web.
Il farmaco deve essere assunto una volta al giorno, ha un’azione anticoagulante rapida, l’assorbimento non viene influenzato dal cibo e viene eliminato al 50% per via epatica ed al 50% per via renale. Si lega per il 50% alle proteine plasmatiche circolanti per cui non può essere eliminato completamente con la dialisi. Come per gli altri inibitori del fattore Xa non esiste un antidoto specifico, che al momento è in fase di studio.
La dose standard è di 60mg in mono-somministrazione. In caso di ridotto peso corporeo (≤60Kg), clearance della creatinina (calcolata con formula di Cockcroft-Gault) 15-50 ml/min o assunzione di inibitori per la glipoproteina p (dronedarone, eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, ciclosporina) la dose deve essere dimezzata a 30mg al giorno.
La glicoproteina p (un trasportatore presente soprattutto a livello intestinale, che normalmente estrude i farmaci nel lume intestinale, facilitandone l’eliminazione) può incrementare l’assorbimento dei farmaci se viene inibita o ridurlo se indotta.
L’uso concomitante di induttori della glicoproteina p deve essere evitato se possibile (come per gli altri DOAC, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale ed iperico), perchè può ridurre l’efficacia di edoxaban (1,2). In caso di assunzione contemporanea di verapamil, chinidina o amiodarone non è necessaria alcuna riduzione di dose.
La soglia di clearance della creatinina a cui prudenzialmente ci si attiene comunemente per iniziare un DOAC è >30ml/min. In caso di oscillazioni a cavallo di questo cut off è generalmente sufficiente, nei casi di DOAC che lo consentano (gli anti Xa), controllare l’andamento nel tempo e se avvengono ulteriori riduzioni della funzione renale, non suscettibili di miglioramento, sospendere il farmaco.
Le indicazioni attuali sono: prevenzione delle tromboembolie nella fibrillazione atriale non valvolare ed il trattamento e prevenzione delle recidive della trombosi venosa profonda/embolia polmonare.
Fibrillazione atriale non valvolare
Lo studio registrativo sui pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che ha confrontato edoxaban vs warfarin è lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 (3) pubblicato il 28 novembre 2013. Questo studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double dummy (vi era un placebo sia per warfarin che per edoxaban) ha arruolato un numero molto ampio di pazienti (21105), con un CHADS2 medio di 2.8 (esclusi i pazienti con score 0 -1), età mediana di 72 anni, 38% donne, 25% con FA parossistica. All’arruolamento al paziente veniva attribuita la dose di farmaco standard cioè 60 mg, 1 volta al giorno oppure la dose ridotta del 50% (30mg) se era presente almeno uno dei criteri riportati sopra, da precisare che il cut off di clearance della creatinina in questo studio era di 30-50ml/min ed il verapamil e la chinidina erano considerati farmaci interferenti (si pensava esponessero ad un significativo incremento delle concentrazioni di edoxaban, clinicamente significativo, che successivamente non è stato confermato). Nello studio era previsto anche un braccio con dose 30/15mg, che non ha dato risultati soddisfacenti, per cui non è stato sottomesso all’autorità regolatoria per l’uso clinico.
Per quanto riguarda il risultato sull’end-point di efficacia (ictus ed embolie sistemiche), è stata dimostrata la non inferiorità di edoxaban rispetto al warfarin: 1% eventi per anno con edoxaban 60mg e 1.29% per warfarin e 1.79% per anno con edoxaban 30mg e 2.21% per anno con il warfarin.
Per quanto riguarda l’end-point di sicurezza (emorragie), edoxaban ha dimostrato un profilo molto favorevole, con una significativa riduzione delle emorragie maggiori vs warfarin: 2.66% per anno con edoxaban 60mg e 3.02% con warfarin, 3.05% per anno con edoxaban 30mg e 4.85 % per anno con warfarin. Vi è da precisare che il TTR (Time in Therapeutic Range: il tempo che il paziente trascorre con INR adeguato tra 2 e 3, indicatore della qualità del trattamento) nei pazienti randomizzati a warfarin era molto elevato 68.4% (considerando >70% il TTR ottimale). Come per gli altri NOAC, edoxaban ha dimostrato di ridurre in maniera significativa l’ictus emorragico: 0.34% per anno con 60mg e 0.73% con warfarin, 0.57% per anno con 30mg e 1.26 % per anno con warfarin. Più frequenti i sanguinamenti gastrointestinali nei pazienti che hanno assunto edoxaban 60mg vs warfarin (1.53% per anno vs 1.16% per anno), mentre sono stati minori nei pazienti con la bassa dose (1.45 vs 1.47% per anno).
Altro dato confortante è stata l’osservazione di un trend di riduzione della mortalità per tutte le cause nei pazienti che assumevano edoxaban sia 60 che 30mg vs warfarin: 1.36% vs 1.44% per anno, 2% vs 2.37% per anno rispettivamente (4).
Alla fine dello studio dopo un lungo follow up (mediana di 2.8 anni), il passaggio al trattamento anticoagulante con warfarin nei pazienti che ne avevano l’indicazione, non essendo l’edoxaban in commercio in quel momento, è stato attuato con una riduzione della dose di edoxaban giornaliero del 50% e contemporanea assunzione del warfarin fino al raggiungimento di un INR >=2 o comunque con un’embricazione al massimo per due settimane e quindi sospensione dell’edoxaban e questa strategia non ha comportato un incremento delle tromboembolie o di eventi avversi.
Il PT AIFA prevede nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (cioè pazienti senza protesi meccaniche e senza cardiopatia reumatica con stenosi mitralica moderata-severa) che l’edoxaban possa essere prescritto e rimborsato se viene rispettata almeno 1 delle tre condizioni: CHA2DS2VASc ≥1 ed HASBLED>3 oppure TTR <60% oppure difficoltà oggettive da parte del paziente ad eseguire il monitoraggio con INR con gli anticoagulanti “tradizionali”.
Trombosi venosa profonda/embolia polmonare
Lo studio registrativo HOKUSAI-VTE (5), randomizzato, controllato in doppio cieco, ha arruolato 8292 pazienti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare. Lo schema prescrittivo prevedeva una iniziale somministrazione di eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata per almeno 5 giorni e warfarin secondo INR 2-3 oppure edoxaban con dose standard sempre di 60mg o dose ridotta del 50%, cioè 30mg, con i medesimi criteri che si sono attuati nei pz con FANV. Il trattamento nel 40% dei pazienti in warfarin o edoxaban è stato prolungato fino a 12 mesi.
I risultati sull’endpoint primario di efficacia (recidiva di TVP sintomatica, EP sintomatica non fatale e EP fatale) hanno dimostrato la non inferiorità di edoxaban vs warfarin: 3.2% vs 3.5% di eventi, rispettivamente e per quanto riguarda il profilo di sicurezza il farmaco ha ottenuto una superiorità statisticamente significativa per i sanguinamenti maggiori e clinicamente rilevanti : 8.5% per edoxaban vs 10.3% per warfarin (HR 0.81, IC 95% 0.71-0.94) e non inferiorità per le emorragie maggiori 1.4 vs 1.6% (HR 0.84, IC 95% 0.59-1.21). Anche in caso di EP sintomatica con disfunzione ventricolare destra, valutandola con un livello di NT-proBNP>=500pg /ml o con tomografia computerizzata, si sono avuti risultati favorevoli sulle recidive (superiorità dell’edoxaban con HR 0.52, IC 95% 0.28-0.98 nel primo caso e HR 0.42, IC 95%, 0.15-1.20 nel secondo) e lo stesso si è potuto verificare nei pazienti in qualche modo più fragili, trattati con la dose ridotta (HR 0.73, IC 95%, 0.42-1.26).
Il PT AIFA prevede 4 opzioni: TVP ed EP in fase acuta con dispensazione per 3 mesi e rinnovabile altri 3 mesi e prevede poi la possibilità di dispensare edoxaban anche nella fase a lungo termine della prevenzione delle recidive di TVP e/o EP (dopo i 6 mesi). Il PT non può essere completato se il paziente ha una grave insufficienza epatica (classe CHILD Pugh C) o se ha una funzionalità renale severamente ridotta (ClCr <15ml/min) o è in dialisi. L’edoxaban può essere iniziato dopo trattamento anticoagulante parenterale di almeno 5 giorni.
Coming soon
E’ stato recentemente pubblicato lo studio internazionale, prospettico, randomizzato ENSURE AF (6) che confronta l’edoxaban con eparina-warfarin nei pazienti con FANV da sottoporre a CVE. Nello studio ENSURE-AF sono stati arruolati 2199 pazienti, 1095 randomizzati ad edoxaban e 1194 a enoxaparina-warfarin, da sottoporre alla procedura sia con protocollo accelerato (previo ecocardiogramma transesofageo) che ritardato (dopo tre settimane di trattamento anticoagulante). Gli eventi embolici nel gruppo con edoxaban si sono verificati in <1% vs 1% nel gruppo warfarin e le complicanze emorragiche in un numero sovrapponibile (1% in entrambi) e si conferma che anche l’edoxaban, come in precedenza il rivaroxaban, permette l’attuazione della CVE con un basso rischio di complicanze tromboemboliche ed emorragiche. Nei prossimi mesi è ipotizzabile che anche per edoxaban, che attualmente è rimborsabile per la FANV con i tre criteri degli altri NOAC, compilando il PT AIFA on line, si avrà l’aggiornamento della scheda tecnica con i dati sopra riportati e successivamente l’aggiornamento del PT AIFA on line.
Bibliografia
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