Centro Cardiovascolare

L’imaging cardiaco gioca un ruolo di primaria importanza sia nello screening che nel follow-up dei pazienti oncologici che si sottopongono alla chemioterapia¹. La cardiotossicità si può manifestare in vari modi ed in tempi diversi. È legata non solo al tipo di farmaco antitumorale ed alla dose con la quale è stato somministrato ma anche dalla concomitante presenza di fattori di rischio cardiovascolare. Bisogna premettere che, in assenza di studi controllati e randomizzati su ampie popolazioni, al momento attuale, le considerazioni e i suggerimenti sull’impiego delle metodiche di imaging nella valutazione di questa classe di pazienti sono basati su consensi di esperti e studi su popolazioni non ampie di pazienti.

Le metodiche maggiormente coinvolte sono l’ecocardiografia e la cardio-risonanza magnetica (CRM).

L’ECOCARDIOGRAFIA TRANSTORACICA

La metodica di scelta è legata alla disponibilità ed all’esperienza maturata dal centro dove si lavora tuttavia, nel mondo reale, l’ecocardiografia è la tecnica di imaging cardiaco utilizzata nella maggior parte dei casi^2-3. Tale preferenza è giustificata non solo dal fatto che si tratta di una metodica relativamente economica ma anche dalla sua ampia diffusione, dall’assenza di rischi per il paziente e la facile ripetibilità. La frazione d’eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) rappresenta il parametro maggiormente utilizzato per una eventuale diagnosi di cardiotossicità. Il calcolo della FEVS può essere eseguito con la metodica bidimensionale (2D), tridimensionale (3D) e se necessario, con ausilio di mezzo di contrasto. L’indice maggiormente utilizzato è la FEVS in ecocardiografia 2D ottenuta con il metodo biplano di Simpson⁴. I valori di normalità della FEVS sono nel range tra 53% e 73%⁵.

Uno dei criteri ecocardiografici per definire la cardiotossicità indotta da chemioterapia, prevede la riduzione della FEVS ≥10 punti percentuali fino ad un valore al di sotto del limite inferiore del range di normalità. Il valore deve esser confermato da un ulteriore ecocardiogramma eseguito entro due o tre settimane di distanza dell’ecocardiogramma che ha dimostrato la flessione della FEVS¹.

Tan-Chiu et al, furono tra i primi a dimostrare che la riduzione della FEVS durante il trattamento del carcinoma mammario con antracicline in aggiunta o meno del trastuzumab, è associato ad un numero aumentato di eventi cardiovascolari nel follow-up⁶.

Gli algoritmi proposti da Plana et al ² riassumono le modalità d’impiego dell’utilizzo della FEVS nel follow up dei pazienti trattati con chemioterapia. Il danno può essere completamente reversibile (con maggiore probabilità se la diagnosi è stata precoce), parzialmente reversibile o irreversibile.

Il metodo biplano di Simpson per la FEVS ha delle limitazioni intrinseche legate alle assunzioni geometriche poiché fa riferimento ad una complessa procedura matematica in grado di fornire il volume di un corpo solido (ventricolo sinistro) partendo dalla sua scomposizione in sottovolumi elementari a forma di cilindroidi a base ellittica. Marwick et al. hanno recentemente dimostrato che tale tecnica, utilizzata da più operatori, ha una variabilità tale che non è in grado di stimare una riduzione <10% all’interno di un intervallo di confidenza del 95%⁷; dunque, il calcolo della FEVS potrebbe risultare non accurato⁸. L’ecocardiografia 3D ha dimostrato di esser maggiormente precisa rispetto all’ecocardiografia 2D nel calcolo dei volumi del ventricolo sinistro⁹ anche per quanto riguarda i pazienti sottoposti a farmaci antitumorali⁷. La validazione della metodica è stata provata rispetto alla risonanza magnetica cardiaca con un range di correlazione tra 0.90 allo 0.97, mentre l’ecocardiografia 2D ha dimostrato una correlazione debole con un range tra 0.31 a 0.53¹⁰. Questo risultato è giustificato dal fatto che il calcolo dei volumi del ventricolo sinistro in ecocardiografia 3D non risente degli errori indotti dalle assunzioni geometriche del metodo Simpson né tantomeno da improbabili visualizzazioni off-axis e dunque errate, del ventricolo sinistro.

Sebbene l’utilizzo dell’ecocardiografia 3D sembra esser la metodica di scelta nel monitoraggio dei pazienti sottoposti a terapia antitumorale così non avviene nel mondo reale. Questo fatto è dovuto alla ridotta diffusione nel territorio della tecnologia 3D ed alla sua ridotta applicabilità nelle finestre acustiche subottimali. La visualizzazione subottimale del bordo endocardico è uno dei limiti sia nell’ecocardiografia 2D che in quella 3D. Tale evenienza è frequente non solo nei pazienti obesi o con patologie respiratorie ma soprattutto nelle pazienti che si sono sottoposte a precedenti interventi di mastectomia o portatrici di espansore mammario o pregressa irradiazione. In questi casi, è indicato l’utilizzo degli agenti di contrasto ecocardiografici farmacologici che migliorano la definizione del bordo endocardico. Si ricorda che se ne follow up di un paziente si ricorre al mezzo di contrasto, tale deve esser ripetuto anche nelle successive procedure¹¹. La somministrazione dei mezzi di contrasto permette infatti il calcolo accurato della FEVS riducendone la variabilita inter-osservatore . Nei pazienti in chemioterapia, la metodica è stata validata in ecocardiografia 2D sebbene possa determinare un lieve incremento dei volumi del ventricolo sinistro rispetto alla RNM cardiaca¹² mentre la stessa accuratezza non è stata dimostrata nell’ecocardiografia 3D con contrasto⁷.

È importante sottolineare che il monitoraggio della FE deve essere fatto sempre con la stessa metodica nel singolo paziente, poiché esiste una variabilità tra le differenti tecniche di imaging cardiaco che limita il confronto dei risultati ottenuti. Inoltre, nel follow-up è sempre consigliabile confrontare le immagini acquisite con quelle dell’esame precedente in modo da verificare se le variazioni osservate di FEVS sono significative. Ciò consente anche di ridurre la variabilità legata alle diverse osservazioni. L’ecocardiografia 2D è la metodica migliore per lo studio della funzione diastolica ed il riscontro di una sua alterata funzione può rappresentare un segno precoce di chemiotossicit๳. I parametri comunemente utilizzati, sono derivati sia dal Doppler pulsato che dal più recente Tissue Doppler Imaging (TDI). L’aumento del tempo di rilasciamento isovolumetrico, la riduzione del rapporto tra le velocità di riempimento del ventricolo sinistro (E/A) e l’aumento del rapporto E/E’ al TDI sono reperti piuttosto comuni nei pazienti trattati con chemioterapia tuttavia, in letteratura, non hanno dimostrato un valore predittivo per l’insorgenza di cardiotossicità nel follow up a lungo termine^14-15.Tale limite è dovuto al fatto che queste alterazioni della funzione diastolica tipicamente compaiono con l’aumentare dell’età, in presenza di fattori di rischio cardiovascolare tra cui l’ipertensione essenziale ed infine, dipendono dalle condizioni di carico emodinamico del paziente.

Negli ultimi anni i parametri che derivano dall’analisi del TDI sono stati quasi totalmente sostituiti dall’ecocardiografia “speckle tracking” che fornisce informazioni sulla meccanica del miocardio, tra cui la velocità di movimento delle pareti del miocardio ed ulteriori parametri di deformazione sistolica del muscolo cardiaco. La metodica dello speckle tracking ed in particolare, il global systolic longitudinal myocardial strain (GLS) in ecocardiografia 2D, ci permette di individuare precocemente l’eventuale insorgenza di chemiotossicità in una fase di danno subclinico quando ancora la FEVS risulta esser normale^16-19.

Nel follow-up di un paziente sottoposto a chemioterapia, la riduzione del GLS ≥15% rispetto all’ecocardiogramma basale è considerata patologia e marker di precoce disfunzione ventricolare sinistra indipendentemente dai valori della FEVS^1,19. Al momento, i maggiori limiti legati all’utilizzo dello speckle tracking sono principalmente legati ad una ridotta expertise da parte dei laboratori di ecocardiografia nonchè alla mancata standardizzazione dei valori di normalità in base alla casa costruttrice dell’ecografo ed al software utilizzato.

La cardio-risonanza magnetica

La cardio-risonanza magnetica cardiaca (CRM) è considerata il gold standard nel calcolo dei volumi e della FEVS²⁰.

L’analisi delle immagini per il calcolo dei volumi ventricolari si basa sul riconoscimento manuale o semiautomatico dei bordi endocardici del ventricolo sinistro in una serie di sezioni asse corto in fase telediastolica e telesistolica. Il metodo utilizzato per la valutazione dei volumi è indipendente da assunzioni geometriche. La CRM ha l’importante vantaggio di fornire un’analisi accurata della morfologia e della funzione cardiaca indipendentemente dall’anatomia dei pazienti e dalla costituzione fisica. La chemiotossicità, nelle sue fasi iniziali, induce piccole variazioni della FEVS che la CRM è in grado di riconoscere^21-22.

nonostante ciò, al momento non è la metodica d’imaging maggiormente utilizzata nei pazienti sottoposti a terapia antitumorale. Le ragioni sono legate non solo ai limiti intrinseci della metodica che ne controindicano l’esecuzione in presenza di schegge metalliche, neurostimolatori, clip vascolari o altri device non CRM compatibili ma soprattutto, per gli elevati costi e la ridotta diffusione nel territorio.

La CRM ha dimostrato una maggior accuratezza nel calcolo della FEVS rispetto all’ecocardiografia 2D²³.

Armstrong et al. non hanno dimostrato, in pazienti sottoposti a chemioterapia, differenze significative nei calcoli dei valori medi della FEVS eseguiti con CRM o ecocardiografia 3D, mentre gli stessi valori derivati dall’ecocardiografia 2D, risultavano superiori intorno al 5%. Nello studio, inoltre, viene evidenziato una ridotta accuratezza dell’ecocardiografia 2D e 3D rispetto alla CRM, nel calcolo della FEVS nei pazienti con FEVS<50%²⁴. Questi dati confermano il ruolo fondamentale della CRM soprattutto nei casi in cui l’ecocardiografia registri una flessione della FEVS a valori soglia con la disfunzione ventricolare sinistra. L’utilizzo del mezzo di contrasto non ha dimostrato la presenza di late enhacement (LE) in pazienti trattati con antracicline²⁵ mentre il riscontro di LE dopo trattamento con Trastuzumab è stato riportato in un unico studio, monocentro²⁶. Le nuove e promettenti tecniche del T1 - T2 mapping e la frazione del volume extracellulare analizzano la fibrosi miocardica diffusa che la metodica convenzionale del LE non può analizzare per limiti intrinseci tuttavia non vi sono dati solidi in letteratura al riguardo.

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Fig. 1 Tabella di confronto delle principali metodiche di imaging nella diagnosi della chemiotossicità