Centro Cardiovascolare

Studi clinici condotti su migliaia di pazienti indicano chiaramente che la riduzione del colesterolo LDL (LDL-c) correla direttamente con la riduzione degli eventi cardiovascolari (CV) nella misura del 21% per ogni riduzione di 39 mg/dl (=1 mmol/l) di LDL-c. E’ possibile costruire una retta di correlazione tra eventi CV e livelli LDL-c, a supporto dell’aforisma “lower is better”: più LDL-c è basso meno eventi CV avvengono (figura 1).

A fronte di queste evidenze scientifiche, nella pratica clinica la dieta ed i farmaci (statine) permettono di raggiungere i livelli raccomandati di LDL-c in una minoranza di casi: LDL-c <70 mg/dl in circa un terzo di casi e LDL-c < 100 mg/dl nel 50% circa dei casi dei pazienti a rischio CV molto alto. Fattore determinante è la mancata aderenza alla terapia, frequente nei pazienti più anziani e con politerapie e correlata agli effetti collaterali da alti dosaggi di statina.

Lo studio IMPROVE-IT ha recentemente dimostrato che un’ulteriore riduzione degli eventi CV maggiori si può ottenere in prevenzione secondaria aggiungendo alla terapia con statina l’ezetimibe. Questa molecola -inibendo l’assorbimento intestinale del colesterolo- determina una riduzione del 25% di LDL-c e trova indicazione in associazione alla statina nei pazienti e rischio elevato che non raggiungano i livelli di colesterolo raccomandati e in monoterapia nei pazienti intolleranti alle statine.

Di recente sono stati studiati nuovi farmaci ipocolesterolemizzanti: alirocumab, evolocumab e bococizumab, si tratta di anticorpi monoclonali umanizzati anti PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) che legano la proteina che induce la degradazione del recettore LDL-c, determinando l’aumento dell’espressione del recettore per LDL-c a livello degli epatociti e la consensuale riduzione dei livelli LDL-c del 40-70% circa (figura 2).

La commercializzazione di evolucumab e alirocumab è stata autorizzata dalla Food and Drug Administration Americana e dall’Agenzia del Farmaco Europea nel 2014-5, in Italia evolucumab e alirocumab sono in fascia C, i criteri di rimborsabilità non sono stati ancora stabiliti dall’AIFA.

Alicocumab e evolocumab sono stati studiati nei pazienti con ipercolesterolemia familiare e non, dislipidemie miste in pazienti a rischio alto o molto alto che non raggiungano i livelli di LDL-c raccomandati con le statine e/o ezetimibe o che non tollerino la terapia con statina. Vengono somministrati per via sottocutanea, una o due volte al mese a seconda della molecola e possono essere usati in associazione alla terapia con statina. Effetti collaterali registrati sono poco frequenti e non gravi: dolore nella sede di iniezione, sindrome simil-influenzale, mialgie; sulla segnalazione rara di possibili effetti neurocognitivi serviranno dati più a larga scala.

Alirocumab è stato testato in pazienti con ipercolesterolemia primitiva dimostrando la riduzione di LDL-c, al di sotto dei livelli raccomandati in più del 95% dei pazienti e con meccanismo indipendente da quello d’azione delle statine. Il dosaggio ottimale per alirocumab è di 150 mg somministrati ogni 15 giorni per via sottocutanea

Evolocumab è stato utilizzato in pazienti con ipercolesterolemia e si è ottenuta la riduzione di LDL-c < 70 mg/dl nella maggior parte dei casi, con una riduzione del LDL-c del 55-65%. Il dosaggio per evolucumab può essere di 420 mg una volta al mese o 140 mg due volte al mese

Entrambi i farmaci determinano altri effetti benefici sull’assetto lipidico: riduzione della lipoproteina A, apo B, dei trigliceridi e aumento del colesterolo “buono” HDL.

L’introduzione dell’ezetimibe e degli inibitori di PCSK9 apporta una innovazione nell’ambito della terapia dei pazienti con dislipidemia e rischio CV aumentato abbassando ulteriormente LDL-c rispetto a quanto ottenuto con la terapia con sole statine. Secondo il concetto “lower is better”, la marcata riduzione dell’LDL-c con PCKS-9 dovrebbe determinare la riduzione degli eventi CV; dati preliminari (ODYSSEY LONG TERM e OSLER) confermano quest’ipotesi e sono comunque in corso studi a lunga durata per la dimostrazione dell’endopoint specifico. Il costo molto elevato degli inibitori del PCSK9 imporrà l’individuazione di criteri restrittivi di rimborsabilità.