Centro Cardiovascolare

Nella nostra regione in queste settimane stiamo assistendo all’avvio delle procedure per l’introduzione nella pratica quotidiana dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV): il dabigatran (Pradaxa, Boehringer) e prossimamente il rivaroxaban (Xarelto, Bayer). Nei prossimi mesi sarà disponibile anche un altro farmaco di questo gruppo, l’apixaban (Eliquis, Pfizer). Questi farmaci hanno dimostrato una efficacia sovrapponibile al warfarin nella prevenzione delle tromboembolie ed un migliore profilo di sicurezza con una riduzione degli eventi emorragici intracerebrali.



CHI PUO’ PRESCRIVERE I NAO E CON QUALE PROCEDURA?
La prescrivibilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale è possibile solo da parte di alcuni specialisti (neurologo, cardiologo, geriatra, ematologo che lavora nei centri di trombosi ed emostasi, internista). Per poter prescrivere un NAO al paziente l’Agenzia Italiana del FArmaco (AIFA) ha previsto la compilazione da parte dello specialista di un Piano Terapeutico (PT) in una piattaforma web, i Registri di Monitoraggio AIFA. Per accedere alla compilazione del PT sono necessarie delle credenziali di accesso. I centri preposti alla prescrizione sono stati individuati dalle Regioni ed all’interno di questi, i medici specialisti prescrittori saranno individuati dalla Direzione Sanitaria delle singole strutture.

QUALE NAO PER QUALE PAZIENTE?
Il paziente, sia nel caso già assuma una terapia anticoagulante orale (TAO) e sia necessario cambiarla, sia che la debba iniziare, potrà assumere il NAO se ha uno score di rischio tromboembolico ed emorragico almeno moderati. Lo score da utilizzare è il CHA2DS2VASc (tabella 1). Se il punteggio è 1 è consigliata l’anticoagulazione (fa eccezione se è il solo sesso femminile a costituire lo score 1), ma se non attuabile (per es. per motivi legati alla volontà del paziente), per quanto meno protettiva, è consigliata una terapia antiaggregante, che se il paziente è a basso rischio emorragico può essere acido acetilsalicilico e clopidogrel, in caso contrario con un solo antiaggregante (acido acetilsalicilico o, se allergia, clopidogrel). Se il punteggio è ≥2 è consigliata terapia anticoagulante.

Tabella 1. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO NELLA FANV: CHA₂DS₂-VASc SCORE

NB:
Punteggio 0= basso rischio -> nessuna terapia;
Punteggio ≥1 = rischio ≥ moderato -> indicazione ad anticoagulante o, se non attuabile, ad antiaggregazione; Punteggio ≥2 = rischio elevato -> indicazione ad anticoagulante.

Per la valutazione del rischio emorragico lo score utilizzato correntemente è l’HASBLED (tabella 2) ed un punteggio ≥3 identifica una situazione di rischio elevato e prudenza nell’uso degli anticoagulanti.

NB:
Ipertensione arteriosa se pressione arteriosa sistolica >160mmHg;
Anormalità della funzionalità renale: se dialisi, trapianto renale o creatininemia >200µmol/L (2,3mg/dl) ed anormalità della funzionalità epatica se epatopatia cronica o bilirubina > 2 volte i limiti superiori della norma ed AST/ALT > 3 volte i limiti superiori della norma;
INR instabile si intende un monitoraggio INR con TTR<60%;
abuso di alcool inteso come ≥ 8 drink/settimana;
Punteggio≥ 3 rischio moderato -> elevato

Di seguito sono riportati i criteri di eleggibilità per la prescrizione dei NAO per AIFA (tabella 3)

Tabella 3. Criteri di eleggibilità per i NAO

Legenda:
TTR = tempo in range terapeutico (cioè numero di INR tra 2-3 su numero di INR complessivi espresso in percentuale) NB in caso di FA in paziente con cardiopatia valvolare o protesi valvolare e/o insufficienza renale severa (ClCr <30ml/min) non sono indicati i NAO ma la TAO con warfarin o acenocumarolo.

Il PT on line permette con step successivi la conclusione con successo della procedura, solo se il paziente ha determinate caratteristiche cliniche e di rischio tromboembolico ed emorragico e previo inserimento di dati riguardanti gli International Normalized Ratio (INR) degli ultimi sei mesi (tabella 4).

QUANDO PENSARE AD UN NAO PER IL NOSTRO PAZIENTE?
INDICAZIONI DELLA DIREZIONE CENTRALE SALUTE, INTEGRAZIONE SOCIOSANITARIA E POLITICHE SOCIALI
Premesso il rispetto di tutte le indicazioni suddette il trattamento con i NAO può essere preso in considerazione nei pazienti già in TAO o con indicazione ad anticoagulante:
- quando vi siano difficoltà di aggiustamento delle dosi, con controlli frequenti, almeno settimanali, e soprattutto per quelli che devono assumere dosi molto basse
- quando si siano avuti precedenti emorragici maggiori in corso di TAO o emorragie intracraniche, anche non in TAO, o a rischio elevato per tali eventi
- in condizioni cliniche particolari, che rendano gravosa o non accettabile la terapia con i vecchi anticoagulanti
- in condizioni di rischio elevato di interazioni farmacologiche con warfarin/acenocumarolo
- difficoltà oggettive all’esecuzione del monitoraggio con INR
- nei pazienti immobilizzati a domicilio ed in quelli con difficoltà ad eseguire regolarmente i controlli, in cui comunque sia garantita una completa aderenza al trattamento.

I NAO: VANTAGGI, PRECAUZIONI, SOMIGLIANZE E DIFFERENZE (tabella 5)
I NAO sono nati per ovviare all’evidente difficoltà nella pratica clinica di assicurare una costante protezione (monitorata con INR stabili in range) nei pazienti, peraltro aderenti e complianti, dovuta alle molteplici interazioni del warfarin o acenocumarolo con cibi e farmaci. La gestione della terapia, non essendo necessario il controllo di un parametro laboratoristico per assicurare la persistenza in un range terapeutico definito, risulta più semplice. Il monitoraggio non è necessario perché gli effetti farmacologici dei NAO sono altamente prevedibili. Nei grandi trial terminati negli ultimi anni questi farmaci hanno dimostrato di prevenire efficacemente gli eventi tromboembolici, con un minore numero di eventi emorragici maggiori rispetto al warfarin.

Legenda: ClCr = clearance della creatinina misurata con formula di Cockcroft-Gault

IL DABIGATRAN
Il dabigatran è un inibitore diretto e selettivo del fattore II, la trombina e quindi impedisce la trasformazione del fibrinogeno in fibrina e conseguente formazione del coagulo (figura 1). Ha un rapido assorbimento orale e biodisponibilità bassa rispetto agli altri NAO (6%), ma non viene influenzata dal cibo. E’ un profarmaco che richiede una attivazione nella forma attiva dopo l’ingestione. Viene eliminato per via renale (80%) ed essendo poco legato alle proteine plasmatiche può essere dializzabile.
Nella metabolizzazione del dabigatran ha un ruolo una proteina della parete intestinale (e renale), detta P-glicoproteina (P-gp), che partecipa al trasporto e assorbimento di molti farmaci, divenendo un punto di snodo per le possibili interazioni (tabella 6). Nei pazienti che assumono dronedarone, antimicotici azolici per via sistemica , ciclosporina e tacrolimus, rifampicina, iperico, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale e inibitori delle proteasi (es. ritonavir) il dabigatran è controindicato/non raccomandato. In quelli in terapia con verapamil è necessario ridurre il dosaggio a 110mg bid, occorre cautela con amiodarone, chinidina e nell’uso di antipiastrinici, FANS, steroidi per via sistemica e altri anticoagulanti e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI) per incremento del rischio emorragico.

IL RIVAROXABAN
Il meccanismo d’azione è il blocco del fattore Xa, punto chiave delle vie estrinseca ed intrinseca della coagulazione (e il nome stesso della molecola aiuta nell’individuare questo meccanismo d’azione, perché vi è contenuta la sillaba “xa”, es rivaroxaban).
Il rivaroxaban è quindi un inibitore diretto e selettivo del fattore Xa, agisce in poche ore (3 ore) dopo l’assunzione, con una elevata biodisponibilità orale (80%-100%) e con un effetto sufficientemente prolungato da permettere la monosomministrazione. La somministrazione con e senza cibo determina grandi variazioni nella biodisponibilità e per garantirne un elevato (>80%) e costante assorbimento si consiglia di assumerlo con il cibo. Non vi sono interazioni con antiacidi-gastroprotettori (tipo PPI o anti-H2). Il farmaco si lega strettamente alle proteine plasmatiche e viene eliminato prevalentemente per via epatica (65%) ed in minore parte renale (35%). L’essere strettamente legato alle proteine plasmatiche ne rende improbabile l’eliminazione con la dialisi.
Alla metabolizzazione dei NAO anti FXa partecipa sia la P-gp sia il citocromo CYP3A4 a livello epatico, che possono andare incontro sia ad inibizione che induzione da parte di farmaci concomitanti e determinare quindi effetti di incremento o riduzione dell’azione anticoagulante (tabella 6). Non raccomandata/controindicata la terapia con rivaroxaban in corso di dronedarone, antimicotici azolici per via sistemica, ciclosporina, tacrolimus, inibitori delle proteasi (es. ritonavir); occorre cautela con gli altri farmaci riportati e nell’uso di antipiastrinici, FANS, steroidi per via sistemica, altri anticoagulanti. MONITORAGGIO FUNZIONALITA’ RENALE ED EPATICA Poiché il rene ha un ruolo più o meno importante nell’eliminazione di tutti i NAO, è opportuno monitorare la funzionalità renale nel tempo con la formula della clearance della creatinina di Cockcroft-Gault, usata anche nei trial. La valutazione deve essere fatta prima di iniziare il trattamento e successivamente nel follow up. In caso di ridotta funzionalità renale è prevista una riduzione della dose del farmaco: per il dabigatran se la clearance della creatinina(ClCr) è 30-50ml/min da 150mg due volte al giorno di passa a 110mg due volte al giorno, soprattutto se vi è un elevato rischio emorragico, come nei pazienti con età avanzata ≥75-80 anni e pazienti con punteggio HASBLED ≥3; cautela nell’uso anche nei pazienti con basso peso (<50Kg).
Per il rivaroxaban se la ClCr è 30-50ml/min o HASBLED >3 da 20mg una volta al giorno si passa a 15mg una volta al giorno.
In Europa nei pazienti con ClCr <30ml/min non è raccomandato l’uso di NAO; negli USA esiste il dosaggio da 75mg di dabigatran da usare solo in caso di ClCr 15-29ml/min. Nella scheda tecnica del rivaroxaban viene riportato l’uso anche in caso di ClCr 15-29ml/min a dosaggio ridotto di 15mg die, con attento monitoraggio.
I NAO non sono stati testati negli studi clinici nei pazienti con insufficienza epatica con enzimi epatici >2-3 volte il limite massimo dei range di normalità. Sono controindicati in tutti i pazienti con malattia epatica grave e/o coagulopatia associata. Il dabigatran sembrerebbe avere comunque un profilo più favorevole in pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B), mentre il rivaroxaban è controindicato.

MONITORAGGIO INTENSITÀ DELL’ANTICOAGULAZIONE
Non esiste attualmente un test standard come l’INR per la terapia con anticoagulanti anti vitamina K per valutare l’effetto della terapia sulla coagulazione e quindi l’intensità della anticoagulazione. Se si dovesse porre la domanda se un paziente assuma o meno la terapia, quindi in termini di valutazione qualitativa, vi sono dei test che possono aiutare, nel caso del dabigatran per esempio il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT); una stima quantitativa dell’effetto anticoagulante del dabigatran può essere ottenuta con il tempo di coagulazione con ecarina (ECT) ed il tempo di trombina (dTT) diluito. I NAO anti fattore Xa alterano il tempo di protrombina (PT) e l’aPTT, ma è importante anche il reagente utilizzato per il test, perché diversi reagenti possono dare risultati diversi. Il test per l’attività anti-FXa sembrerebbe quello migliore per stabilire l’effetto anticoagulante del rivaroxaban.

ANTIDOTO
Non esiste un antidoto specifico ma in presenza di complicanze emorragiche il farmaco deve essere sospeso e questo, grazie alla breve emivita, in poche ore, porta ad un ripristino della normale coagulazione. In caso di emorragie severe, oltre alle manovre di emostasi manuali e chirurgiche, è importante assicurare la volemia e una valida funzione renale e diuresi. Alcuni dati sembrerebbero suggerire come efficace l’uso del complesso protrombinico attivato o il fattore VII attivato ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione; per il dabigatran può essere attuata anche la dialisi.

Tabella 6. Farmaci interferenti con dabigatran, rivaroxaban

NB: non interazioni significative con atorvastatina, diclofenac, pantoprazolo e altri PPI, digossina e midazolam

Bibliografia essenziale
- Camm AJ, Lip GYH, DE Caterina R et al 2012 focused update of the ESC Guideline for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747
- Colonna P, Abrignani MG, Colivicchi F et al. Documento ANMCO su prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale e ruolo dei nuovi anticoagulanti orali. G Ital Cardiol 2013; 14 (4): 295-322
- Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013); 15: 625-651
- Documento della Direzione Centrale Salute, Integrazione Sociosanitaria e Politiche Sociali su "Indicazioni operative per il trattamento con i Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)", nota Prot. N.0015973 del 12/09/2013
- Pengo V, Crippa L, Falanga A et al Questions and answers on the use of dabigatran and perspectives on the use of other new oral anticoagulants in prtients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian Federation of Thrombosis Centers (FCSA).
Thromb Haemost 2011: 106
- Scheda tecnica del dabigatran etexilato (Pradaxa)
- Scheda tecnica del rivaroxaban (Xarelto)

Autori del testo:
Dott. Carmine Mazzone e Dott. Di Lenarda